La vida es como un juego de niños, un juego desordenado donde siempre se está al borde del accidente o de la pelea, incluso de la tragedia.
Un juego en el que los caprichos del azar disponen la felicidad de unos y las miserias de otros.
Todos juegan despreocupados, inconscientes de que, en cualquier momento, se puede desencadenar la catástrofe.
Por eso precisamente hay que entregarse sin reservas al juego de la vida, vivirla intensamente, apuntarse a todos los bombardeos y nunca decir no al amor.
Es asombroso vivir; participar en el juego un día y otro y seguir vivo.
Es maravilloso vivir.
Jesús Mazariegos Pajares
La semana pasada fue noticia que científicos argentinos, habían publicado resultados clave en la lucha contra elParkinson la noticia fue replicada en casi todos los medios locales. Pero. . . que fue lo que hicieron realmente estos científicos? por que su descubrimiento es clave y que tiene que ver con el llamado “diseño racional de fármacos”? cuales es la distancia entre este descubrimiento y una aplicación farmacológica?
Las bases moleculares del Parkinson
Varias enfermedad neurodegenerativas tiene como base molecular la formación de agregados llamados amiloides. En el caso del Parkinson los agregados los forma la proteína alfa-sinucleina. Ella pasa de estar en solución a unirse con otras moléculas de alfa-sinucleina formando agregados insolubles que son tóxicos para las neuronas. Desde hace años se cree que la cura para está enfermedad reside en frenar dicho proceso de agregación.
El trabajo
El trabajo fue publicado en la revista PNAS bajo la dirección del Dr Claudio Fernández y realizado por científicos del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (dependicnte de CONICET) y científicos del Instituto Max Plank de Biofísica Química en Göttingen. Brevemente, Consiste de una serie de experimentos realizados con la proteína alfa-sinucleina y con un compuesto orgánico pequeño derivado de la ftalocianina. Este compuesto es conocido por ser capaz de unirse a la proteína e impedir que esta forme agregados. Lo que pudieron hacer en este trabajo es basicamente determinar el modo de unión, es decir que porciones del pequeño compuesto interactúan con que porciones de la proteína. Estos hallazgos podrían tener ser relevantes para otras enfermedades como el Alzheimer.
En la discusión del trabajo los autores escriben como última oración “… Debido a que las bases estructurales del mecanismo de inhibición de la agregación de estos compuestos está empezando a emerger, la optimización estructural de pequeñas moléculas inhibitorias con efectividad terapéutica es especialmente prometedora”
De lo que están hablando los autores es de que estos descubrimientos podrían ser usados en el diseño racional de fármacos con resultados prometedores. Veamos de que se trata esto…
El diseño racional de fármacos
El tipo de información estructural detallada provista en este trabajo es un paso necesario para el llamado “diseño racional de drogas/fármacos”. Esta idea con nombre rimbombante se basa (de forma resumida) en lo siguiente:
Primero debemos conocer la molécula blanco (generalmente una proteína). La molećula blanco es la molécula que de alguna u otra forma está implicada en una enfermedad o dolencia; La molećula podría ser del propio organismo, pero “estar haciendo algo mal” como alfa-sinucleina en el Parkinson o podría ser una proteína que “funciona bien” pero es por ej una proteína viral implicada en la entrada del virus a nuestras células.
Segundo debemos conocer al menos un compuesto que se una a esa molécula banco y que interfiera con su acción.
Tercero debemos determinar el modo de unión. (esto es lo que se hace en este trabajo)
Cuarto esa información nos será de utilidad para predecir el modo de unión de otros compuestos, estos compuestos podrán existir (de forma natural o haber sido sintetizados/modificados en laboratorios) o podrían ser compuestos hasta el momento desconocidos.
Quinto habrá que hacer pruebas in vitro o en animales para medir una serie de parámetros que van desde la efectividad a la toxicidad de los compuestos propuestos como nuevos fármacos.
Sexto vendrá una serie de pruebas clínicas en humanos.
El método tradicional de descubrir fármacos no tiene en cuenta los primeros cuatro pasos y simplemente se trata de ensayos del tipo prueba y error, es por ello que esta metodología se llama “Diseño Racional de drogas”
Alguien en este punto se podría preguntar para que hacer todos los pasos hasta el punto 5 si ya en el punto 2 teníamos un compuesto que se unía a nuestra molécula blanco? Bueno… la razón principal es que una cosa es demostrar la unión en un tubo de ensayo y otra muy distinta es que esa unión se produzca dentro de un ser humano y sin matarlo o dejarlo convaleciente!!! por ej la molécula podría ser demasiado tóxica y destrozarnos el hígado o los riñones mucho antes de habernos curado, también podría unirse a la molécula blanco y al mismo tiempo a otras 357 moléculas causando todo tipo de efectos secundarios, o quizá podría ser poco soluble haciendo que nunca llegara a destino, o en una de esas podría ser modificada/degradada/inactivada por el hígado o podría ser que nada de lo anterior sucediera pero que al modificar nuestra molećula blanco ocurrieran un sinfín de efectos indeseados que no contemplamos en un primer momento y muchas otras razones que seguramente se me están escapando pero que seguramente un farmacéutico podría enumerar con detalle.
Estas son algunas de la razones que hacen que la distancia desde el experimento a nivel atómico a la droga en la farmacia sea larga tediosa y sinuosa. Los científicos Rosarinos hicieron su parte ahora es turno de que alguna farmacéutica o algún grupo de científicos más cercano a lo aplicado tome la posta y continúe estas investigaciones.
Otras cosas interesantes de la alfa-sinucleina.
Existen varios grupos que investigan a nivel estructural a la proteína alfa-sinucleína y este grupo Argentino gracias al esfuerzo a logrado numerosas publicaciones en revistas internacionales lo que les ha permitido posicionarse como referentes en el tema. Alfa-sinucleína es muy interesante por al memos dos razones, 1) está implicada en el desarrollo del Parkinson y 2) Es lo que se conoce como una proteína intrínsecamente desectructurada (o IUP por sus siglas en ingles).
Del primer punto ya hablamos así que veamos este segundo punto, hasta aproximadamente el año 2000 se conocía que las proteínas, largas cadenas de aminoácidos, se ordenaban en el espacio adoptando una estructura terciaria definida. Es decir cada proteína tiene una forma tridimensional característica y es esta estructura terciaria definida o “forma” la que determinada la función de cada proteína. Sin embargo el panorama comenzó a cambiar hace más o menos una década cuando se reconoció la existencia de que existían unas proteínas (ahora llamadas IUP) que no tienen estructura terciaria definida y de ahí lo de “desectructuradas”, esto no quiere decir que estas proteínas puedan adoptar cualquier forma, solo que pueden adoptar varias formas, es decir son muy flexibles y sabemos que es precisamente esa flexibilidad la responsable de sus respectivas funciones biológicas. El problema con estas proteínas es que al ser tan flexibles no podemos usar los métodos de determinación estructural que desde hace décadas venimos usando para las proteínas “estructuradas” de las que si somos capaces de obtener modelos tridimensionales con detalle atómico!!!
Los problema en ciencia son bienvenidos por que significan oportunidad en dos sentidos 1) El de explorar nuevas áreas desconocidas y en 2) el de justificar nuestros sueldos! cosa bastante más terrenal pero ciertamente importante. En la actualidad hay varios grupos (incluido el grupo del Instituto de Rosario) que están buscando nuevos métodos que nos permitan obtener modelos confiables de las proteínas intrínsecamente desectructuradas como alfa-sinucleina. Y es también en este sentido que este trabajo y trabajos previos de este grupo hacen aportes importantes en la compresión de las proteínas intrínsecamente desestructuradas.
FUENTE:PELIGRO CIENCIA
'La otra cara del parkinson' es un libro que pretende humanizar la enfermedad
MADRID, 30 Nov. (EUROPA PRESS) -
Una investigación realizada por científicos del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR/Conicet), que se publicará en 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', permitirá disponer, por primera vez, de bases concretas para avanzar en el diseño racional de fármacos y un esquema terapéutico para el tratamiento y prevención del Parkinson.
En concreto, el grupo del doctor Claudio Fernández ha conseguido conocer la forma tridimensional de la proteína implicada en el origen de esta enfermedad (la proteína alfa sinucleina, a-sin), saber cómo se comporta e identificar una región clave en la proteína sobre la cual se puede actuar para prevenir esta enfermedad.
Los trabajos sobre la proteína a-sin y su agregación se realizaron empleando una técnica de espectroscopía denominada resonancia magnética nuclear (RMN), único método de análisis que posibilita conocer la estructura tridimensional de esta proteína, ya que posee características que dificultan su estudio por otras metodologías.
Para llegar a estos resultados, los investigadores estudiaron el origen de enfermedades como el Parkinson o el Alzheimer, un proceso conocido como amiloidosis, mediante el cual se genera la agregación molecular que genera desórdenes en el funcionamiento cerebral.
La agregación molecular es un mecanismo por el cual ciertas macromoléculas biológicas (proteínas) dejan su estado soluble para agregarse o asociarse entre sí de manera ordenada, originando formaciones insolubles.
La observación de este proceso posibilitó dilucidar la forma tridimensional de la proteína y su identificación en las regiones que son críticas para su agregación molecular, evento que causa la muerte neuronal. Cuando este fenómeno ocurre a nivel cerebral, las formaciones insolubles se depositan en distintas zonas, ocasionando la pérdida progresiva de neuronas y la aparición de la enfermedad.
UNA PROTEÍNA "CLAVE" PARA EL PARKINSON
Las primeras evidencias al respecto surgieron en la última década, fruto del trabajo de científicos de los laboratorios más avanzados del mundo dedicados a genómica y proteómica.
Según el doctor Fernández, los estudios desarrollados en el Instituto Max-Planck de Biofísica y Química de Göttingen, en Alemania, "permitieron esclarecer aspectos fundamentales del mecanismo de agregación molecular de a-sin".
"En primer lugar, se identificó un sitio de la proteína que cumple un rol clave en dicho proceso y a partir de esta información, se pudo diseñar y producir variantes de la proteína incapacitada de formar agregados moleculares", indicó.
En otras palabras, consiguieron inhibir racionalmente el proceso de agregación de la proteína a-sin y mediante la selección de compuestos químicos que, al interaccionar con esa región clave de la proteína, impiden su proceso de agregación, observaron que su uso atenuó significativamente el daño o muerte neuronal causado por a-sin.
Así, los científicos dilucidaron no sólo el mecanismo de acción de estos compuestos, aspecto desconocido hasta la fecha, sino que identificaron la naturaleza de las interacciones que direccionan su efecto inhibidor, un conocimiento clave para avanzar en el diseño racional de fármacos.
