STOP PARKINSON

DE MOLECULAS, DISEÑO Y PARKINSON

12/10/2009

La semana pasada fue noticia que científicos argentinos, habían publicado resultados clave en la lucha contra elParkinson la noticia fue replicada en casi todos los medios locales. Pero. . . que fue lo que hicieron realmente estos científicos? por que su descubrimiento es clave y que tiene que ver con el llamado “diseño racional de fármacos”? cuales es la distancia entre este descubrimiento y una aplicación farmacológica?

Las bases moleculares del Parkinson

Varias enfermedad neurodegenerativas tiene como base molecular la formación de agregados llamados amiloides. En el caso del Parkinson los agregados los forma la proteína alfa-sinucleina. Ella pasa de estar en solución a unirse con otras moléculas de alfa-sinucleina formando agregados insolubles que son tóxicos para las neuronas. Desde hace años se cree que la cura para está enfermedad reside en frenar dicho proceso de agregación.

El trabajo

El trabajo fue publicado en la revista PNAS bajo la dirección del Dr Claudio Fernández y realizado por científicos del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (dependicnte de CONICET) y científicos del Instituto Max Plank de Biofísica Química en Göttingen. Brevemente, Consiste de una serie de experimentos realizados con la proteína alfa-sinucleina y con un compuesto orgánico pequeño derivado de la ftalocianina. Este compuesto es conocido por ser capaz de unirse a la proteína e impedir que esta forme agregados. Lo que pudieron hacer en este trabajo es basicamente determinar el modo de unión, es decir que porciones del pequeño compuesto interactúan con que porciones de la proteína. Estos hallazgos podrían tener ser relevantes para otras enfermedades como el Alzheimer.

En la discusión del trabajo los autores escriben como última oración “… Debido a que las bases estructurales del mecanismo de inhibición de la agregación de estos compuestos está empezando a emerger, la optimización estructural de pequeñas moléculas inhibitorias con efectividad terapéutica es especialmente prometedora”

De lo que están hablando los autores es de que estos descubrimientos podrían ser usados en el diseño racional de fármacos con resultados prometedores. Veamos de que se trata esto…

El diseño racional de fármacos

El tipo de información estructural detallada provista en este trabajo es un paso necesario para el llamado “diseño racional de drogas/fármacos”. Esta idea con nombre rimbombante se basa (de forma resumida) en lo siguiente:

Primero debemos conocer la molécula blanco (generalmente una proteína). La molećula blanco es la molécula que de alguna u otra forma está implicada en una enfermedad o dolencia; La molećula podría ser del propio organismo, pero “estar haciendo algo mal” como alfa-sinucleina en el Parkinson o podría ser una proteína que “funciona bien” pero es por ej una proteína viral implicada en la entrada del virus a nuestras células.

Segundo debemos conocer al menos un compuesto que se una a esa molécula banco y que interfiera con su acción.

Tercero debemos determinar el modo de unión. (esto es lo que se hace en este trabajo)

Cuarto esa información nos será de utilidad para predecir el modo de unión de otros compuestos, estos compuestos podrán existir (de forma natural o haber sido sintetizados/modificados en laboratorios) o podrían ser compuestos hasta el momento desconocidos.

Quinto habrá que hacer pruebas in vitro o en animales para medir una serie de parámetros que van desde la efectividad a la toxicidad de los compuestos propuestos como nuevos fármacos.

Sexto vendrá una serie de pruebas clínicas en humanos.

El método tradicional de descubrir fármacos no tiene en cuenta los primeros cuatro pasos y simplemente se trata de ensayos del tipo prueba y error, es por ello que esta metodología se llama “Diseño Racional de drogas”

Alguien en este punto se podría preguntar para que hacer todos los pasos hasta el punto 5 si ya en el punto 2 teníamos un compuesto que se unía a nuestra molécula blanco? Bueno… la razón principal es que una cosa es demostrar la unión en un tubo de ensayo y otra muy distinta es que esa unión se produzca dentro de un ser humano y sin matarlo o dejarlo convaleciente!!! por ej la molécula podría ser demasiado tóxica y destrozarnos el hígado o los riñones mucho antes de habernos curado, también podría unirse a la molécula blanco y al mismo tiempo a otras 357 moléculas causando todo tipo de efectos secundarios, o quizá podría ser poco soluble haciendo que nunca llegara a destino, o en una de esas podría ser modificada/degradada/inactivada por el hígado o podría ser que nada de lo anterior sucediera pero que al modificar nuestra molećula blanco ocurrieran un sinfín de efectos indeseados que no contemplamos en un primer momento y muchas otras razones que seguramente se me están escapando pero que seguramente un farmacéutico podría enumerar con detalle.

Estas son algunas de la razones que hacen que la distancia desde el experimento a nivel atómico a la droga en la farmacia sea larga tediosa y sinuosa. Los científicos Rosarinos hicieron su parte ahora es turno de que alguna farmacéutica o algún grupo de científicos más cercano a lo aplicado tome la posta y continúe estas investigaciones.

Otras cosas interesantes de la alfa-sinucleina.

Existen varios grupos que investigan a nivel estructural a la proteína alfa-sinucleína y este grupo Argentino gracias al esfuerzo a logrado numerosas publicaciones en revistas internacionales lo que les ha permitido posicionarse como referentes en el tema. Alfa-sinucleína es muy interesante por al memos dos razones, 1) está implicada en el desarrollo del Parkinson y 2) Es lo que se conoce como una proteína intrínsecamente desectructurada (o IUP por sus siglas en ingles).

Del primer punto ya hablamos así que veamos este segundo punto, hasta aproximadamente el año 2000 se conocía que las proteínas, largas cadenas de aminoácidos, se ordenaban en el espacio adoptando una estructura terciaria definida. Es decir cada proteína tiene una forma tridimensional característica y es esta estructura terciaria definida o “forma” la que determinada la función de cada proteína. Sin embargo el panorama comenzó a cambiar hace más o menos una década cuando se reconoció la existencia de que existían unas proteínas (ahora llamadas IUP) que no tienen estructura terciaria definida y de ahí lo de “desectructuradas”, esto no quiere decir que estas proteínas puedan adoptar cualquier forma, solo que pueden adoptar varias formas, es decir son muy flexibles y sabemos que es precisamente esa flexibilidad la responsable de sus respectivas funciones biológicas. El problema con estas proteínas es que al ser tan flexibles no podemos usar los métodos de determinación estructural que desde hace décadas venimos usando para las proteínas “estructuradas” de las que si somos capaces de obtener modelos tridimensionales con detalle atómico!!!

Los problema en ciencia son bienvenidos por que significan oportunidad en dos sentidos 1) El de explorar nuevas áreas desconocidas y en 2) el de justificar nuestros sueldos! cosa bastante más terrenal pero ciertamente importante. En la actualidad hay varios grupos (incluido el grupo del Instituto de Rosario) que están buscando nuevos métodos que nos permitan obtener modelos confiables de las proteínas intrínsecamente desectructuradas como alfa-sinucleina. Y es también en este sentido que este trabajo y trabajos previos de este grupo hacen aportes importantes en la compresión de las proteínas intrínsecamente desestructuradas.


FUENTE:PELIGRO CIENCIA

http://peligrociencia.com/

3 comentarios:

my own arcadia dijo...

Un articulo muy esclarecedor que pone en contexto los avances importantes, concretos y las expectativas generadas por el estudio.

miguelvelez dijo...

Agradecido de nuevo por sus explicaciones. Lejos de considerar su comentario como “spam” me atreví a publicarlo como post.
Además su blog es muy interesante y merece la pena publicitar. Descargué por cierto el libro “CAFE CIENCIA”. Soy nacido en Cádiz, por donde entró en España de forma masiva el gusto por los establecimientos al estilo francés donde conversar y tomar cafés… del puerto de Cádiz pasó a las Américas. Acá los cafés además de con la conversación se ligaba mucho con la subversión. Por cierto, son bien fundados sus capacidades neuroprotectoras. SALUD y de nuevo muy agradecido.

Anónimo dijo...

Muy bueno el artículo, alegra que haya científicos casi humanos XD
En estas tierras argentinas, Miguel, también se ligaba mucho la conversación en cafés con la subversión. Se ligaba la conversación con la subversión, se ligaba cualquier intercambio de ideas con la subversión. Nunca falta algún nostálgico, sin embargo.
Abrazos.